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Le viellissement des cellules

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Le passage du temps fait des ravages sur notre corps. Des rides se creusent sur notre visage, on se fatigue plus vite, la libido baisse, le cœur perd de ses capacités, le cerveau est moins efficace et la démence guette à un âge très avancé. D'ordinaire, il faut vraiment en arriver à un grand âge pour que l'effet du vieillissement se fasse sentir. Cependant, quelques maladies génétiques dites progéroides, comme la progéria, semblent faire vieillir à une vitesse anormalement élevée.

Mais pourquoi et par quels mécanismes vieillit-on ?

La recherche ne peut malheureusement pas répondre à cette question. Le faire pourrait potentiellement permettre de ralentir le vieillissement et de garder auprès de nous des êtres chers, mais la science est pour le moment impuissante face au vieillissement. Cependant, quelques pistes sont connues des chercheurs. Il existe de nombreuses théories biologiques du vieillissement, qui partent du niveau des cellules. Durant de longues années, on pensait que les cellules isolées ne pouvaient pas vieillir : le vieillissement était vu comme un phénomène qui touchait le corps dans son ensemble, sans pour autant provenir des cellules elles-mêmes. Mais de nos jours, on sait que les cellules peuvent vieillir, et mourir.

Dans ce cours, nous allons étudier plus en détail le vieillissement, aussi appelé sénescence, en nous attardant surtout sur le vieillissement des cellules. Nous n'étudierons pas les théories du vieillissement pour une raison simple : les théories en question ne font clairement pas consensus. Aussi, je préfère me tenir aux résultats expérimentaux fiables, obtenus sur des cellules isolées. Je n'aborderais pas non plus les pathologies liées au vieillissement, ni les conséquences que celui-ci peut avoir sur la santé ou le bien-être général, n'étant ni médecin ni psychologue.

Sénescence réplicative

Une cellule isolée peut-elle vieillir ?

Cette question est loin d'être anodine, et sa réponse est : oui, mais pas toujours. Déjà, qu'entend-t-on par « vieillir » pour une cellule isolée ? Une cellule ne fait que survivre dans son environnement, et se reproduire. Les organismes unicellulaires peuvent certes mourir si les conditions extérieures sont assez hostiles : une cellule ne peut généralement pas survivre à des températures de plusieurs milliers de degrés ou à une surdose de produits toxiques.

Mais si l'on fait abstraction de ce processus de mort entrainé par l'environnement, il n'y a aucune raison pour qu'une cellule ne puisse pas survivre et se reproduire sans limites. Une cellule isolée est donc potentiellement immortelle. Et c'est réellement le cas pour certaines cellules, qui sont immortelles.

Peut-on en déduire que toutes les cellules sont immortelles ?

C'était ce que l'on croyait encore au début du 20ème siècle, mais on a réussi à trouver des contre-exemples : il existe des cellules mortelles à côté des cellules immortelles. Par mortelles, on veut dire :

  • soit qu'elles n'arrivent plus à maintenir un fonctionnement interne normal malgré un environnement favorable, ce qui entraine leur mort ;
  • soit elles ne se reproduisent plus.

Le premier cas est ce qu'on appelle la sénescence métabolique, alors que le second est ce qu'on appelle la sénescence réplicative. Dans ce qui va suivre, nous allons voir la sénescence réplicative avant la sénescence métabolique.

Limite de Hayflick

En 1961, Hayflick cultiva des cellules nommées fibroblastes dans des boites à pétri. Elles recevaient une nourriture en quantité suffisante, avaient toute la place qu'il leur fallait pour se reproduire, et étaient placées dans des conditions optimales de survie. Mais les cellules arrêtaient de se diviser après un certain nombre de divisions, cessant ainsi leur reproduction. Cette limite au nombre de divisions qu'une cellule peut subir est aujourd'hui appelée la limite de Hayflick.

Il remarqua aussi que les cellules qui approchaient de cette limite avaient des caractéristiques bien précises qui faisaient penser que la cellule passait un sale quart d'heure. Par exemple, une cellule sénescente est beaucoup plus grosse qu'une cellule normale. Ce gonflement touche non seulement la cellule elle-même, mais aussi son noyau, qui grossit comparé à une cellule non-sénescente. On observe aussi l'apparition de protéines spéciales dans le cytoplasme, que l'on observe pas dans les cellules non-sénescentes.

Des études complémentaires ont établi que plus un organisme est âgé, plus ses cellules sont proches de la limite de Hayflick. Par exemple, si on prend une cellule sur un homme âgé, celle-ci aura un nombre de divisions plus faible avant de cesser toute division : elle aura déjà entamé son quota de divisions.

La même chose est observée avec les cellules de patients dont le vieillissement est accéléré à cause de maladies génétiques (progéria). Sur ces patients, atteints de vieillissement accéléré, les cellules sont nettement plus proches de la limite de Hayflick : cela suggère qu'elles se sont déjà divisées plus qu'une cellule de personne saine, et qu'elles sont donc plus vieilles. Cela fait penser qu'il existe une relation entre le vieillissement d'un organisme et celui de ses cellules.

On peut aussi remarquer que plus une espèce animale ou végétale a une grande longévité, plus ses cellules peuvent se diviser avant de cesser toute division : la valeur de la limite de Hayflick dépend de la longévité de l'animal ou du végétal considéré. Par exemple, les tortues des Galapagos vivent environ 130 ans et leurs cellules ont une limite de Hayflick largement supérieure à celle observée chez les humains. Après, il faut avouer que l'on a observé quelques exceptions, des animaux ayant des cellules avec une faible limite de Hayflick mais qui vivent longtemps, et d'autres espèces vivantes pour lesquelles c'est l'inverse.

Quelles sont les cellules touchées ?

Aussi bizarre que cela puisse paraitre, certains unicellulaires sont des cellules mortelles qui sont soumises à une limite de Hayflick assez spéciale. Pour les pluricellulaires, on trouve souvent un mélange entre d'un côté des cellules immortelles et de l'autre des cellules soumises à la limite de Hayflick.

Unicellulaires

Si l'on prend des bactéries ou d'autres organismes unicellulaires, on peut observer une certaine forme de sénescence réplicative. Prenons la bactérie Escherichia coli, que l'on trouve en grandes quantités dans notre intestin. Celle-ci se reproduit par scissiparité : elle se divise en deux parties qui redonnent chacune une nouvelle bactérie.

Lors de cette division, une bactérie peut être vue comme l'ancienne bactérie et garde le génome originel, tandis que l'autre est une nouvelle bactérie créée de toutes pièces. On remarque que l'ancienne partie se reproduit moins vite et peut même terminer de se reproduire après une centaine de divisions. Les bactéries sont donc partiellement concernées par ce phénomène de sénescence réplicative, à quelques différences près.

Pluricellulaires

La limite de Hayflick n'est pas observée sur tous les organismes pluricellulaires. Par exemple, les cellules de l'hydre de mer gardent la possibilité de se diviser sans restrictions. On peut ainsi couper un morceau de l'hydre, celui-ci repoussera sans problème pour donner une nouvel hydre. On observe la même chose pour certaines éponges ou méduses, dont les cellules peuvent proliférer sans restrictions. Mais ces cas sont rares dans le règne animal ou végétal.

Sur d'autres organismes vivants, certaines cellules ont gardé la possibilité de se diviser indéfiniment : ce sont des cellules souches. Leur division a quelques différences avec la division des cellules non-souches : une des cellules obtenues par division va redonner une cellule souche, tandis que l'autre cellule va se spécialiser et donner une cellule hépatique, sanguine, musculaire, neuronale, etc. Cette division asymétrique permet de conserver le stock de cellules souches constant.

Dans les grandes lignes, on peut classer ces cellules souches en trois grands types :

  • les cellules souches totipotentes ;
  • les cellules souches multipotentes ;
  • les cellules souches unipotentes.

Les cellules souches totipotentes peuvent se transformer en n'importe quelle autre cellule, sans restriction : elles peuvent donner des neurones, des cellules musculaires, cardiaques, hépatiques, etc. Si on transplante une cellule souche dans un organe, celle-ci se met à produire de nouvelles cellules compatibles avec cet organe : des cellules totipotentes greffées dans un foie donnent des cellules hépatiques, des cellules greffées dans l'estomac donnent des cellules stomacales, etc. Si on les isole dans des conditions convenables, elles peuvent redonner un organisme complet.

Les cellules souches multipotentes n'ont pas ce pouvoir, mais peuvent donner naissance à toute une classe de cellules semblables. Par exemple, certaines classes de cellules multipotentes donnent naissance à des cellules nerveuses : neurones et cellules gliales. D'autres cellules souches, dites hématopoïétiques, donnent naissance à des cellules sanguines : globules blancs, globules rouges, plaquettes, etc.

Enfin, les cellules unipotentes ne peuvent donner qu'un seul type de cellules, et pas autre chose. Par exemple, certaines cellules souches localisées dans la peau ne donnent naissance qu'à des cellules spécialisées nommées kératynocytes.

L'ensemble des cellules souches qui produisent des cellules sexuelles est ce qu'on appelle le germen, alors que le reste des cellules est ce qu'on appelle le soma. Au-delà du germen, on trouve des cellules souches dans le soma, qui servent à réparer le corps et à régénérer certains organes. On en trouve dans des locations aussi variées que le tube digestif, la moelle des os (elles servent à produire des cellules sanguines), les muscles, quelques zones spécifiques du cerveau, etc.

Mécanismes de la limite de Hayflick

On a longtemps pensé que les cellules cessaient de se reproduire à la suite d'une accumulation de mutations au cours de leurs divisions, ces mutations perturbant leur ADN au point que la cellule ne puisse même plus se reproduire. Mais cette théorie n'a pas survécu à la confrontation avec les faits : on n'observe pas de dégradation notable des protéines produites par la cellule. De nos jours, on comprend un peu mieux l'origine de cette limite de Hayflick, et on sait que celle-ci provient du raccourcissement de l'ADN à chaque division cellulaire.

Télomères

Pour rappel, l'ADN d'une cellule est rassemblé dans une ou plusieurs molécules d'ADN. Lors de la division d'une cellule, cet ADN est coupé en deux pour être dupliqué en deux versions. Sans rentrer dans les détails, le mécanisme de duplication et de découpe de l'ADN va obligatoirement oublier de dupliquer une certaine quantité d'ADN, quantité qui est la même à chaque duplication et qui dépend de l'espèce. Cette perte de quelques bases s'appelle la télotomie.

On pourrait croire que l'ADN est abimé à chaque division, mais il n'en est rien. Dame Nature a prévu le coup en ajoutant des sortes de bouchons de protection au bout de l'ADN : les télomères. Ces télomères sont simplement des successions de quelques bases mises bout à bout qui se répètent plusieurs fois de suite : on a plusieurs télomères mis bout à bout à chaque extrémité de l'ADN.

Télomères

Le motif d'un télomère varie suivant l'organisme vivant considéré. Une liste des télomères connus à ce jour peut être trouvée sur le site suivant : Telomere Database. Voici quelques exemples assez communs, résumés dans le tableau ci-dessous.

Espèce vivante Motif d'un télomère
Vertébrés TTAGGG
Protozoaires filamenteux TTAGGG
Ciliés TTGGGG
Paramécies TTGGG(T/G)
Arabidopsis thaliana (une plante) TTTAGGG
Algue verte Chlamydomonas TTTTAGGG
Insecte Bombyx mori TTAGG
Vers Ascaris lumbricoides TTAGGC

Ces télomères ne codent pas pour une protéine et servent juste à protéger l'ADN lors des divisions : la duplication de l'ADN entame les télomères, mais ne touche pas l'ADN qui code pour les protéines. Du moins, c'est le cas tant qu'il reste des télomères au bout de l'ADN : si ce n'est pas le cas, la division entame l'ADN. Une fois l'ADN entamé, une cascade de mécanismes biochimiques va se mettre en œuvre pour empêcher toute division de la cellule, voire la tuer de l'intérieur : la limite de Hayflick est atteinte.

Image de Azmistowski17, wikicommons, CC BY-SA 4.0

Compte tenu de ce que je viens d'expliquer, on peut penser que la longueur des télomères est un paramètre critique pour la survie de la cellule : plus les télomères sont longs, plus la cellule aura une limite de Hayfklick élevée. Mais les choses sont plus compliquées qu'il n'y parait. Des cellules avec des télomères très courts peuvent avoir une limite de Hayflick très importante.

Cela vient en partie du fait que les télomères peuvent facilement être endommagés, mais aussi du fait que ces télomères peuvent parfois être reconnus comme de l'ADN endommagé. Toute cellule contient des mécanismes pour détecter et réparer d'éventuelles lésions dans l'ADN, et il se trouve que ces mécanismes peuvent parfois prendre des télomères pour de l'ADN endommagé. Pour éviter cela, les télomères sont enroulés sur eux-même, ce changement de forme raccourcit les télomères et empêche les mécanismes de réparation de l'ADN de les confondre avec de l'ADN endommagé. Ces télomères enroulés forment ce qu'on appelle un télosome.

Télosome - wikicommons - image libre de droits

Télomérase

Mais comment les choses se passent pour les cellules immortelles ?

Le mécanisme vu plus haut fonctionne toujours : les cellules souches et autres cellules immortelles ont bel et bien des télomères, qui sont progressivement rognés à chaque division. Sauf que ces cellules produisent une enzyme qui répare les télomères endommagés : la télomérase. Suivant les organismes, cette télomérase varie grandement : il n'y a pas vraiment de points communs entre la télomérase d'une bactérie et celle d'un humain, par exemple.

Image de Boumphreyfr, wikicommons, GFDL et CC BY-SA 3.0

La télomérase est une protéine qui est produite par la cellule elle-même : la cellule contient donc des gènes qui codent pour cette molécule. Dans les cellules souches, ce gène est activé et produit de la télomérase : les télomères se réparent et le nombre de divisions n'est pas borné. Mais pour les autres cellules, celles du soma et qui ne sont pas des cellules souches, ce gène est inactivé par divers processus de régulation : la cellule ne produit pas de télomérase et les cellules subissent de plein fouet la limite de Hayflick.

Il arrive que les gènes qui codent pour la télomérase soient réactivés à la suite d'une mutation : cela peut survenir suite à une infection virale, par exemple. Dans ce cas, la cellule recouvre la possibilité de se diviser. Dans certains cas, la cellule commence alors à se diviser sans limite, et commence à créer un amas de cellules qui grossit de plus en plus : une tumeur se forme. Dans la majorité des cas, ce n'est pas un problème et la tumeur n'a pas de conséquences sur la santé. Par exemple, un grain de beauté est une tumeur comme une autre. Mais dans certains cas assez rares, les cellules acquièrent un comportement perturbé à cause de quelques mutations : un cancer se forme. On comprend ainsi pourquoi certains virus peuvent causer le cancer (pensez au cancer du col de l'utérus, pour lequel il existe un vaccin anti-viral) : le virus peut, en s'introduisant dans l'ADN de la cellule, causer des mutations qui réactivent les gènes de la télomérase.

Sénescence métabolique

Comme on vient de le voir, il existe des mécanismes génétiques qui poussent les cellules à ne plus se reproduire. Mais dans d'autres cas, la cellule subit des dommages causés par un stress extérieur : l'ADN est endommagé, les composants de la cellule sont dégradés par diverses substances chimiques, etc. Ces dommages causés à la cellule l'endommagent et finissent par causer sa mort après un certain niveau de dégâts. On parle de sénescence métabolique, vu que cette senescence est essentiellement causée par la présence de substances toxiques produites par le métabolisme.

D'anciennes théories avançaient que le vieillissement était causé par les dommages engendrés par le métabolisme lui-même, peu importe sa source. Cette théorie énonçait que l'organisme vieillissait à chaque fois qu'il consommait de l'énergie : la moindre réaction chimique signifiait de l’espérance de vie en moins pour une cellule. Mais les expériences ont clairement remis en cause cette théorie, aujourd'hui complètement considérée comme réfutée. De nos jours, il existe plusieurs grandes théories de la sénescence métabolique :

  • celles qui penchent pour des dommages dans l'ADN des cellules ;
  • d'autres qui penchent pour l'accumulation de radicaux libres et des dégâts qu'ils font aux cellules.

Stress Oxydant

La théorie des radicaux libres prétend que la cellule vieillit à cause de l'accumulation de dommages, causés par des substances chimiques nommées radicaux libres. Ces radicaux libres sont des molécules ou atomes qui ont perdu ou gagné un électron. Le radical libre va alors réagir avec d'autres atomes, histoire de rétablir son nombre d’électrons : il arrachera ou donnera un électron à d'autres atomes et molécules.

Les radicaux libres

Un exemple classique, très important biologiquement, est celui du dioxygène. Dans certaines situations plus ou moins tordues, cette molécule peut soudainement gagner un électron, pour devenir l'ion Superoxyde $\mathrm{O^-_2}$. Ensuite, l'ion superoxyde peut réagir avec de l'eau oxygénée $\mathrm{H_2O_2}$ et donner naissance à l'ion hydroxyle $\mathrm{HO\cdot}$ :

$$\mathrm{O^-_2 + H_2O_2 \rightarrow HO^- + HO\cdot + O_2}$$

Et on pourrait citer d'autres radicaux libres du même genre. La plupart contiennent un atome d'oxygène, les plus connus étant :

  • l'ion superoxyde $O^-_2$ ;
  • l'ion hydroxyle $HO\cdot$ ;
  • l'ion hydroperoxyle $HO_2$ ;
  • l'ion peroxyde $R O O^-$, où $R$ est une chaîne carbonée ;
  • et l'ion alkoxyle $R O^-$, où $R$ est une chaîne carbonée.

La présence de l'oxygène nous renseigne sur l'origine de ces radicaux libres : ils proviennent des réactions chimiques de respiration de la cellule. Toute cellule produit donc à chaque instant de grandes quantités de radicaux libres, dans les organites en charge de la respiration cellulaire (les fameuses mitochondries). Les nombreuses réactions chimiques de la cellule produisent naturellement ces radicaux libres, sans besoin d'une intervention extérieure ou d'un apport par l'alimentation.

Les dommages induits

Bref, on pourrait continuer cet inventaire à la Prévert, mais concentrons-nous sur l'essentiel : pourquoi ces radicaux entrainent-ils des dommages biologiques ? La raison est qu'un radical transportera l'électron en trop, l’électron réactif jusqu'à ce que celui-ci réagisse avec d'autres atomes ou molécules. Dans ce cas, il se peut que l’électron en trop soit cédé aux autres atomes. Ou il se peut que le radical arrache des électrons aux autres atomes, c'est selon. Dans les deux cas, on fait face à une réaction dite d'oxydoréduction.

Quand ces réactions ont lieu dans des molécules biologiques, elle les endommagent. Cela arrive surtout avec les protéines qui constituent les membranes des cellules et de leurs organites (leurs cloisons internes). Mais les radicaux libres peuvent aussi endommager l'ADN des cellules, ce qui est autrement plus embêtant. Cela peut entrainer des mutations qui causent le cancer, des mutations qui poussent la cellule au suicide (apoptose), ou des mutations qui rendent la cellule non-fonctionnelle ou incapable de se diviser.

Un indice fort en faveur de cette théorie est que les cellules disposent de mécanismes pour lutter contre les radicaux libres : cela indique que ceux-ci ont une influence délétère sur le fonctionnement de la cellule. Premièrement, les cellules disposent souvent de peroxysomes, de petits sacs (des organites) dans lesquels des réactions chimiques dégradent les radicaux libres en composés moins toxiques. Ils dégradent notamment le peroxyde d'hydrogène H2O2 en eau. Deuxièmement, les cellules produisent des enzymes qui servent uniquement à réparer les dommages causés par les radicaux libres. Troisièmement, les cellules produisent des antioxydants qui neutralisent les radicaux libres.

Mais les expériences sur le sujet sont contrastées. On a beau donner de grandes quantités d'antioxydants à des animaux, cela ne ralentit pas leur vieillissement. De plus, les maladies qui touchent les peroxysomes ou les mitochondries ne ralentissent ni n’accélèrent le vieillissement : elles se traduisent surtout par des dysfonctions cérébrales ou hépatiques.

Dommages sur l'ADN

Une autre théorie complémentaire énonce que les cellules accumulent des dommages sur leur ADN avec l'âge. Ce sont ces dommages qui causent le vieillissement, que ce soit en entrainant des mutations ou d'autres problèmes.

On sait qu'il existe des mécanismes dans les cellules qui tentent de réparer l'ADN, mais ceux-ci pourraient être débordés au fur et à mesure que les dommages s'accumulent (sans compter, qu'ils ne sont pas parfaits). Et à l'appui de cette théorie, on sait que les maladies progéroides proviennent de mutations sur des gènes liés à la réparation de l'ADN. Et on sait qu'avec l'âge, le nombre de dommages sur l'ADN augmente (sans qu'on sache qui est la cause de quoi). Mais de nombreuses manipulations expérimentales ont montré que tous les dommages ne se valent pas : le nombre total de mutations ou de dommages est assez peu corrélé au vieillissement.


Aller plus loin

Voici quelques liens pour aller plus loin :

6 commentaires

Pourrait on ajouter "Auteur Externe" en tant qu'auteur au Tutoriel ? Pour éviter que l'on se méprenne sur la personne qui a travaillé sur le plus gros du sujet ? :)

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