Exercice de synthèse totale

Bonjour à tous,

Je suis tombé hier sur un article reportant une très jolie synthèse totale d'une molécule naturelle. Je vous propose d'en faire un exercice car la plupart des étapes sont des réactions bien connues. Le but est de compléter les trous et je donnerai au fur et à mesure la suite de la synthèse. Détaillez la stéréochimie autant que possible, c'est intéressant et toujours instructif! Je ne donne volontairement pas le nom de la molécule ni la référence de l'article. (je le ferai à la fin pour éviter tout soucis de copyright)

C'est parti:

J'ai mis en gris les conditions réactionnelles que vous pouvez "ignorer".

Si vous n'avez pas d'éditeur de molécules sous la main, je vous recommande d'utiliser http://web.chemdoodle.com/demos/sketcher et de faire des captures d'écran.

N'hésitez pas à vous lancer!

1 -> 2 Avec $h\nu$, c'est un vieux réflexe de prépa, 2+2. Mais où ? Entre l'alcène et l'alcyne ? Puis une molécule naturelle avec un cycle à 4 et une double liaison … Donc ça doit être autre chose.

2 -> 3 K2CO3 là dessus, je vois bien une hydrolyse de l'ester, mais on a pas d'eau -_-'. Ou un truc funky a base d'énolates ?

Ça mérite un peu plus de réflexion =)

[HS] Qu'est-ce que l'on ne ferais pas pour éviter de bosser … Me voila en train de faire de l'orga [/HS]

Pas trop mauvais comme réflexe. Au fait la synthèse est en 9 étapes. Je n'ai mis que les 2 premières pour l'instant.

J'ai une idée… Mais putain la géométrie du bordel ! Pardonnez ma vulgarité, mais j'aime pas dessiner des cycles à 5 moches, alors quand ils sont entre-croisé de cylcle à 6 insaturés. Ahah

J'édite ce post dès que j'ai une jolie dessin de ce que ça donne

EDIT : Les angles des carbones sp² sont pas cools…

SPOIL réponse à LUTHAF : un cycle à 4 avec une double liaison, ouais j'aurais pas tenté ça perso, je penche pour un peu de mésomérie et hop. Pour l'énolate j'suis d'accord, mais je n'étais pas sur donc j'ai pas écris l'étape 2.

Édit 2: merci pour les infos ! Très intéressant. Désolé de m'être tant fourvoyé

Mouais, je ne suis pas convaincu par ta proposition Blackline.

Content de voir que la discussion repart.

Ce n'est pas un problème, le cyclobutène et même le cyclopropène existent bien.

Effectivement, d'après la règle de Bredt, on ne peut pas avoir de double liaison dans un pont.

Sinon je suis un peu sceptique avec ta proposition Blackline. Ok, la position 4 d'une énone est un accepteur de Michael, mais les alcynes ne sont pas nucléophiles. En revanche, un alcyne peut être "activé" par l'or et subir une attaque nucléophile: gold catalysis (mais ce n'est pas le cas ici).

Comme proposait Luthaf, c'est une cycloaddition [2+2] photochimique qui se produit. Un indice pour la 2ème étape: on perd le OAc et crée une double liaison quelque part.

Bon, du coup je propose ça pour ces deux première étapes. J'avais oublié que l'acétate était un bon groupe partant.

Bien joué. Je posterai la suite dès que possible, là je n'ai pas mes images sous la main.

En attendant, voici une question supplémentaire (très importante!): quelle est la stéréochimie des 2 protons qui sont à la jonction des 2 cycles?

Cette première réaction est énantioselective pour que tu dise ça ? histoire HOMO LUMO ? =/

PS : je précisais bien que mes carbone sp² n'étaient pas terrible , mais ayant vue sur un modèle moléculaire des tensions angulaire des bases opioïdes récemment, la regle de Bredt me parait un peu trop empirique.

En tous cas sur le papier il y a 4 stéréoisomères possibles. Les 4 se forment-ils, y a-t-il des isomères favorisés, etc ?

Les hydrogènes sont soit tout les deux en avant soit tout les deux en arrières je dirais. Il ne devrait pas y avoir de composé 'trans' ? (Histoire de relancer le concept )

Cool de relancer.

Exact! La jonction entre les deux cycles est cis (donc les H du même côté). Et de quel côté penses-tu que les H sont majoritairement: du même côté que l'ester ou de l'autre côté? Le ratio entre les deux est de 4:1 donc la réaction n'est pas totalement diastéréospécifique.

P.S. Je posterai la suite dès que possible, là je n'ai plus la réaction suivante sous la main.

En fait c'est l'inverse: la répulsion stérique est surtout minimisée entre l'ester et le cyclobutène: le cyclobutène avec ses 2 éthyles prend beaucoup plus de place que 2 hydrogènes.

Du coup, voici la solution:

Comme dit précédemment, ils observent un mélange de diastéréomères 4:1 pour la première étape (j'ai dessiné le majoritaire). Ensuite ils traitent directement le produit brut (non-purifié car apparemment instable) avec la base pour éliminer OAc. Le rendement entre 1 et 3 est de 54%. Ce n'est pas énorme mais les produits de départ ne sont pas "précieux".

Voici la suite, un grand classique des additions nucléophiles sur énones:

Encore une fois, précisez toujours la stéréochimie des produits.

Bonne chance!

Ça aurait du être évident merci ! Le dessin ne m'a pas fait sauter aux yeux que le cycle a 4 était a proximité de l'ester ! Vraiment aveugle haha.

Ne va pas chercher trop loin avec une déprotonation (d'ailleurs il n'y a pas de base pour le faire), les deux sont des additions nucléophiles, il faut juste savoir où se fait l'attaque dans chaque cas.

Indice: lorsqu'on ajoute du cuivre à un réactif de Grignard, on appelle ça un organocuprate.

Ça commence a remonter ces histoires d'organométaliques sur les alpha-ènones … C'est les lithiens en 1-2, les cuprates en 1-4 et les magnésiens en mélange, non ?

En attendant, ça ferais un bon exo de révision de prépa ça =)

Ouep! Quoique j'aurais dit que les magnésiens étaient aussi plutôt sélectifs en 1,2, mais à vérifier…

En attendant, ça ferait un bon exo de révision de prépa ça =)

Oui quand j'ai lu cet article, je me suis dit qu'ils avaient vraiment réussi à faire une molécule très compliquée à partir de réactions "cas d'école". Un joli tour de force parfait pour une petite session d'exercices ici!

~ Les Organomagnesiens font plus de 1-2 mais ne sont pas autant sélectif que les cuprate en 1-4 le sont. (D'après ce que j'en sais)

Mathiasm j'avais imaginer que l'ethylure était une base… par contre grosse erreur quand j'ai réfléchi au sujet je n'ai fait attention qu'a RMgX… J'ais zapé le cuivre

Une proposition?

Voilà mon bon monsieur !

Pour la stéréochimie, je ne suis sur de rien, il faudrait faire des jolis dessins 3D pour avoir un aperçu de l'encombrement des faces.