Comprendre les recepteurs adrénergiques

Décongestionnant

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Auteur du sujet

Bonjour amis biologiste et biochimiste,

Dans le cadre d'une étude sommaire sur la pseudo-éphedrine je me questionne sur son fonctionnement, j'ai déjà compris pas mal de chose : Les décongestionnants au même titre que certaines molécules pouvant passer la barrière hémato-encephalique agisse sur la constriction et la vasodilatitation de certains vaisseaux. Cette selectivité est joué via de nombreux recepteurs différents, alpha beta 1 2 3 etc… :)

J'ai essayer de comprendre et de recouper toutes les informations et voilà où j'en suis : La pseudo-ephedrine est un Agoniste des recepteur alpha adrénergique qui contractes les vaisseaux sanguins des sinus et à proximité pour ainsi améliorer le flux d'air (effet décongestionnant vasculaire nasale).

Mais je me demandais à quoi ressemble le site de fixation ? Visiblement il y a même un Kd (constande de dissociation du ligand prosthetique) qui gère la fixation de la molécule ayant un interet pharmaceutique ?

Comment se passe cette sensitivité ? Est-elle énantioselective ? quelles sont les effets secondaires ?

Merci pour votre lecture attentive !

Édité par Coyote

Нова Проспект

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Mmmmh. Il s'agit forcément d'une protéine, donc à un moment ou un autre à un paquet d'acide aminés. Le site de fixation d'une protéine est donc un assemblage plus ou moins complexe d'acide aminés qui forme une sorte de poche, dans lequel les groupement R desdits a.a. pointent vers le substrat, tel qu'il soit. Ce groupements vont former des interactions "favorables" avec le substrats, genre pont H, interaction type VdW (Keesom, London, Debye), interaction types $\pi$-$\pi$ et ainsi de suite. Quand tu regarde une liste des acides aminés utilisés par le vivant, avec un peu de bon sens, tu peut imaginer quoi va faire quoi (par exemple, un acide aminé comme la tyrosine va te faire des interactions $\pi$, tandis qu'un glutamate te fera plus généralement des ponts H). C'est le fameux modèle "clé-serrure".

Sauf qu'en fait, j'ai un peu simplifié la chose, car ce n'est pas le substrat qui est stabilisé mais son état de transition. Ben oui ! Une protéine, son but dans la vie, c'est de prendre un substrat et de lui faire faire une réaction, et bien entendu, de faire ça vite et bien (faire le catalyseur, quoi). Du coup, si l'état initial est favorisé, le substrat va absolument pas avoir envie de réagir. La fixation est donc favorisée, mais pas trop. Si c'est le produit qui est stabilisé, il bougera pas de la protéine une fois formé et ta protéine pourra pas accueillir de nouveau substrat. Donc, reste à stabiliser l'état de transition de la réaction, comme ça le substrat va avoir envie d'y aller (moins d'énergie d'activation à fournir) mais va quand même réagir puisque le produit est en général plus stable. Et comme la fixation de ce produit n'est pas favorisée, exit et on passe au suivant.

Du coup, que va faire un inhibiteur pharmaceutique ? Mimer l'état de transition (puisque c'est la forme qui sera stabilisée par la protéine) mais s'arranger pour que la réaction qui doivent avoir lieu n'aie pas lieu (si c'est une réaction acide base, ne pas avoir de site basique, et ainsi de suite). Du coup, la protéine est bloquée avec l'inhibiteur et ne peut rien en faire, pas même le rejeter, puisque loi de la thermochimie oblige, elle est plus stable avec que sans.

Cette sensibilité est BIEN ENTENDU énantiosélective ! On parle de protéines construites à partir d'acide aminés, tous chiraux et même plus précisément tous issus de la série L. Autrement dit, une protéine est un objet purement chiral, donc extrèmement sensible à la chiralité de son substrat, si il est chiral. Dès lors, on peut aller plus loin: les protéines sont des catalyseurs chiraux extrèmement efficaces, puisqu'en règle général, elles ne ressorte qu'un seul énantiomère/diastéréoisomère. Je te prie de croire que les organiciens sont jaloux des excès énantioméries d'une protéine. Parfois même, une bactérie travaille mieux que nous :p

Quand aux effet secondaires, je vois pas exactement de quoi tu veux parler, mais je vais quand même répondre à ta question, je crois. Puisqu'une protéine est extrèmement énantiosélective (j'insiste), au mieux, l'autre isomère ne sera pas lié du tout et n'aura donc aucun effet. En pratique, c'est pas vrai, il y a parfois liaison, mais la loi de le chatelier et la thermodynamique t'enseignent que comme c'est pas stable, ça va pas aller dans le bon sens et les protéines réagiront de toute façon préférentiellement avec l'isomère qui leur correspond. Le problème, c'est quand "l'autre isomère" a une activité néfaste pour le corps à un autre endroit. Cherche "talidomide" (un médicament) pour voir de quoi je parle ;)

Doctorant et assistant en chimie à l'Université de NamurEx-dev' pour ZdS (a aidé à réaliser la ZEP-12 !) • Carniste cis (y parait que c'est une injure)

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Auteur du sujet

Arf j'suis assez triste car tout ça je le savais déjà et j'attendais des précisions sur les recepteurs adrénergiques (quelle protéine forment la serrure du récepteur pour savoir pourquoi la pseudo-éphedrine influe dessus alors que d'autre molécule proche semble s'orienter vers d'autres recepteur comme les betas par exemple).

Aussi l'ephedrine semble interagir avec les mêmes recepteur que la pseudo-ephedrine d'où ma question car visiblement le site n'est pas si enantio-selectif, d'ailleurs je me demande pourquoi donne-t-on juste la pseudo-ephedrine et pas l'ephedrine (peut-être distomère ?) ? Je n'ai pas encore de réponse à ce sujet.

Finalement : les effets secondaires dut à l'abus de décongestionnant peuvent-être lié à un blocage au niveau sinusale et si je ne me trompe pas ça peu entrainer des céphalés bien pire qu'au départ (effet rebond d’hyperhémie) et baisse du rythme cardiaque.

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Cette sensibilité est BIEN ENTENDU énantiosélective ! On parle de protéines construites à partir d'acide aminés, tous chiraux et même plus précisément tous issus de la série L. Autrement dit, une protéine est un objet purement chiral, donc extrèmement sensible à la chiralité de son substrat, si il est chiral. Dès lors, on peut aller plus loin: les protéines sont des catalyseurs chiraux extrèmement efficaces, puisqu'en règle général, elles ne ressorte qu'un seul énantiomère/diastéréoisomère. Je te prie de croire que les organiciens sont jaloux des excès énantioméries d'une protéine. Parfois même, une bactérie travaille mieux que nous :p

Pour compléter cette partie, y'a eu des expériences de souris qui synthétisent des acides aminés sur la série D (ajout d'enzymes de conversion dans le génome) et suivi du devenir : la quasi totalité des souris ont développé des maladies mentales types schizophrénie. L'interaction protéine-ligand utilise énormément les propriétés de chiralité.

Le fonctionnement a été admirablement bien décrit par pierre_24 mais pour généraliser davantage, il n'y a pas forcément de produits à la fin, une protéine peut être un récepteur tout court ; la fixation induit un changement de conformation par les interactions faibles, qui se propage de l'autre côté de la membrane plasmique et apparition d'un site catalytique (de phosphorylation typiquement, cas le plus classique mais tout reste possible), et c'est la disparition du messager dans l'environnement extracellulaire qui fait disparaître le signal (cas des fentes synaptiques : absorption des molécules signal, enzymes de dégradation ; cas des hormones : circulation sanguine qui draîne le signal, etc…)

Ich bin très occupé cette année. Ne vous étonnez pas si je réponds par intermittence.

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Oui bien sûr je connais absolument pas le fonctionnement de la fixation de l'éphédrine sur ces récepteurs (chaque cas est un peu particulier) mais l'idée est là. Un récepteur qui lie des molécules chimiquement proches et qui déclenchent une signalisation derrière ; les molécules proches peuvent se lier plus ou moins préférentiellement sur le site et parfois ne pas déclencher le changement de conformation qui fait apparaître le site actif, d'où des stimulations dites agonistes (utilisation d'un dérivée qui stimule un récepteur pour lequel il n'est pas le signal "canoniquement associé") ou des inhibiteurs.

Donc tout ça tu le sais certainement donc ça n'avancera pas beaucoup plus mais après le pourquoi du "l'éphédrine va là et pas ailleurs", c'est plutôt du registre du détail et du "on constate" ; c'est à ma connaissance assez rare qu'on arrive à identifier les régions de fixation. À moins que quelqu'un ait de la doc' là-dessus, je suis pas sûr qu'on sache réellement qui est impliqué ; j'ai cherché sur pas mal de revues et aucune réponse sur les mécanismes de fixation, surtout sur leurs effets en fait. Mais peut-être que je devrais continuer pour trouver…

Ich bin très occupé cette année. Ne vous étonnez pas si je réponds par intermittence.

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Pour compléter cette partie, y'a eu des expériences de souris qui synthétisent des acides aminés sur la série D (ajout d'enzymes de conversion dans le génome) et suivi du devenir : la quasi totalité des souris ont développé des maladies mentales types schizophrénie. L'interaction protéine-ligand utilise énormément les propriétés de chiralité.

J'ai lu ça (j'ai passé le weekend a écrire un article pour ZdS sur l'homochiralité) et j'ai pas trouvé des infos "sérieuses" sur le sujet, donc j'avoue que si t'as de la doc', je prend :) J'ai lu aussi qu'à un moment, on emploi aussi des a.a. de la série D dans le système nerveux, mais pareil, j'ai rien trouvé de probant ^^

Le fonctionnement a été admirablement bien décrit par pierre_24 mais pour généraliser davantage, il n'y a pas forcément de produits à la fin, une protéine peut être un récepteur tout court ; la fixation induit un changement de conformation par les interactions faibles, qui se propage de l'autre côté de la membrane plasmique et apparition d'un site catalytique (de phosphorylation typiquement, cas le plus classique mais tout reste possible), et c'est la disparition du messager dans l'environnement extracellulaire qui fait disparaître le signal (cas des fentes synaptiques : absorption des molécules signal, enzymes de dégradation ; cas des hormones : circulation sanguine qui draîne le signal, etc…)

Goeland-croquant

Oui, de fait, c'est mon coté chimiste qui ressort, j'ai forcément pensé à ça. Après, à un moment ou un autre, la molécule qui active le récepteur est dégradée, sinon on serait "activé" en permanence et on serait coincé. M'enfin c'est pas forcément la même protéine qui s'en occupe.

Mais tout ca c'est très générale non ?

Pour rajouter à ce qu'a dit Goeland-croquant, il semblerait qu'il n'y aie pas qu'un seul récepteur dans les récepteurs adrénergique. Rajoute à ça le fait que celui de l'humain et celui de la souris soient probablement différents, et ainsi de suite, on ajoute de la complexité. Et si tu veux en rajouter une, tu as mis le doigt sur une protéine membranaire. Le problème de ces protéines, c'est qu'elle ne sont stable que dans la bi-couche lipidique de la cellule, donc hyper-compliquées à cristalisée, donc on ne sait pas étudier leur site actif précisément, on en est réduit à du séquencage et à du travail sur de l'homologie de cellule.

Si tu te sens d'humeur aventureuse, tu peux toujours chercher sur la PDB, qui reprend un grand nombre de structures cristaline de protéines, accessibles gratuitement. Avec le bon logiciel pour visualiser ça (DsVizualizer, mais il est payant, ou pymol), y'a peut-être moyen que tu voie des choses, mais c'est un travail qui prend un peu de temps.

EDIT: ici, t'as un exemple de récepteur qui lie l'adrénaline. Si j'ai bien suivi Wikipédia, c'est un peu le même genre de truc ;)

Édité par pierre_24

Doctorant et assistant en chimie à l'Université de NamurEx-dev' pour ZdS (a aidé à réaliser la ZEP-12 !) • Carniste cis (y parait que c'est une injure)

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J'ai lu ça (j'ai passé le weekend a écrire un article pour ZdS sur l'homochiralité) et j'ai pas trouvé des infos "sérieuses" sur le sujet, donc j'avoue que si t'as de la doc', je prend :) J'ai lu aussi qu'à un moment, on emploi aussi des a.a. de la série D dans le système nerveux, mais pareil, j'ai rien trouvé de probant ^^

Je sais pas ce que ça vaut ni même si ça répond vraiment à la question mais j'ai pu trouver http://download.springer.com/static/pdf/925/art%253A10.1007%252Fs00726-008-0163-1.pdf?auth66=1417373775_9e8d4d17bd534a3d17b2cfff80e31199&ext=.pdf ; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC129739/ et http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1601-183X.2009.00529.x/full qui ont vaguement l'air de correspondre (pas lu). Peut-être qu'en reprenant des éléments par ci et là tu pourras trouver les infos.

Ich bin très occupé cette année. Ne vous étonnez pas si je réponds par intermittence.

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Le troisième m'as l'air assez sympa (je l'ai lu en diagonale), le premier, le lien est pas bon (mais le DOI m'as permis de retomber dessus). Je t'avoue que j'avais pas pensé à faire un tour dans les articles scientifiques, parce que j'ai pas accès à SciFinder à la maison (et que j'aime pas Scopus :p )

Doctorant et assistant en chimie à l'Université de NamurEx-dev' pour ZdS (a aidé à réaliser la ZEP-12 !) • Carniste cis (y parait que c'est une injure)

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