Exercice de synthèse totale

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Bonjour à tous,

Je suis tombé hier sur un article reportant une très jolie synthèse totale d'une molécule naturelle. Je vous propose d'en faire un exercice car la plupart des étapes sont des réactions bien connues. Le but est de compléter les trous et je donnerai au fur et à mesure la suite de la synthèse. Détaillez la stéréochimie autant que possible, c'est intéressant et toujours instructif! Je ne donne volontairement pas le nom de la molécule ni la référence de l'article. ;) (je le ferai à la fin pour éviter tout soucis de copyright)

C'est parti:

J'ai mis en gris les conditions réactionnelles que vous pouvez "ignorer". ;)

Si vous n'avez pas d'éditeur de molécules sous la main, je vous recommande d'utiliser http://web.chemdoodle.com/demos/sketcher et de faire des captures d'écran.

N'hésitez pas à vous lancer!

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1 -> 2 Avec $h\nu$, c'est un vieux réflexe de prépa, 2+2. Mais où ? Entre l'alcène et l'alcyne ? Puis une molécule naturelle avec un cycle à 4 et une double liaison … Donc ça doit être autre chose.

2 -> 3 K2CO3 là dessus, je vois bien une hydrolyse de l'ester, mais on a pas d'eau -_-'. Ou un truc funky a base d'énolates ?

Ça mérite un peu plus de réflexion =)

[HS] Qu'est-ce que l'on ne ferais pas pour éviter de bosser … Me voila en train de faire de l'orga ^^ [/HS]

Édité par Luthaf

Mon Github — Tuto Homebrew — Article Julia

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Auteur du sujet

Pas trop mauvais comme réflexe. Au fait la synthèse est en 9 étapes. Je n'ai mis que les 2 premières pour l'instant.

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J'ai une idée… Mais putain la géométrie du bordel ! Pardonnez ma vulgarité, mais j'aime pas dessiner des cycles à 5 moches, alors quand ils sont entre-croisé de cylcle à 6 insaturés. Ahah

J'édite ce post dès que j'ai une jolie dessin de ce que ça donne :)

Attention ce qui suit est du spoil !

EDIT : Les angles des carbones sp² sont pas cools…

Ce n'est que la première étape

SPOIL réponse à LUTHAF : un cycle à 4 avec une double liaison, ouais j'aurais pas tenté ça perso, je penche pour un peu de mésomérie et hop. Pour l'énolate j'suis d'accord, mais je n'étais pas sur donc j'ai pas écris l'étape 2.

Édit 2: merci pour les infos ! Très intéressant. Désolé de m'être tant fourvoyé :)

Édité par Blackline

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Content de voir que la discussion repart. :)

un cycle à 4 avec une double liaison, ouais j'aurais pas tenté ça perso

Blackline

Ce n'est pas un problème, le cyclobutène et même le cyclopropène existent bien.

Les alcènes en tête de pont, on m'a toujours dit que c'était impossible. D'un point de vue énergétique, tu tord quand même pas mal la géométrie "idéale".

Luthaf

Effectivement, d'après la règle de Bredt, on ne peut pas avoir de double liaison dans un pont.

Sinon je suis un peu sceptique avec ta proposition Blackline. Ok, la position 4 d'une énone est un accepteur de Michael, mais les alcynes ne sont pas nucléophiles. En revanche, un alcyne peut être "activé" par l'or et subir une attaque nucléophile: gold catalysis (mais ce n'est pas le cas ici).

Comme proposait Luthaf, c'est une cycloaddition [2+2] photochimique qui se produit. Un indice pour la 2ème étape: on perd le OAc et crée une double liaison quelque part. :)

Édité par mathiasm

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Bien joué. :) Je posterai la suite dès que possible, là je n'ai pas mes images sous la main.

En attendant, voici une question supplémentaire (très importante!): quelle est la stéréochimie des 2 protons qui sont à la jonction des 2 cycles?

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Cette première réaction est énantioselective pour que tu dise ça ? histoire HOMO LUMO ? =/

PS : je précisais bien que mes carbone sp² n'étaient pas terrible :p , mais ayant vue sur un modèle moléculaire des tensions angulaire des bases opioïdes récemment, la regle de Bredt me parait un peu trop empirique.

Édité par Blackline

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En tous cas sur le papier il y a 4 stéréoisomères possibles. Les 4 se forment-ils, y a-t-il des isomères favorisés, etc ?

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Cool de relancer. :)

Exact! La jonction entre les deux cycles est cis (donc les H du même côté). Et de quel côté penses-tu que les H sont majoritairement: du même côté que l'ester ou de l'autre côté? Le ratio entre les deux est de 4:1 donc la réaction n'est pas totalement diastéréospécifique.

P.S. Je posterai la suite dès que possible, là je n'ai plus la réaction suivante sous la main. ;)

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En fait c'est l'inverse: la répulsion stérique est surtout minimisée entre l'ester et le cyclobutène: le cyclobutène avec ses 2 éthyles prend beaucoup plus de place que 2 hydrogènes. ;)

Du coup, voici la solution:

Comme dit précédemment, ils observent un mélange de diastéréomères 4:1 pour la première étape (j'ai dessiné le majoritaire). Ensuite ils traitent directement le produit brut (non-purifié car apparemment instable) avec la base pour éliminer OAc. Le rendement entre 1 et 3 est de 54%. Ce n'est pas énorme mais les produits de départ ne sont pas "précieux".

Voici la suite, un grand classique des additions nucléophiles sur énones:

Encore une fois, précisez toujours la stéréochimie des produits.

Bonne chance! :)

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Ça aurait du être évident merci ! Le dessin ne m'a pas fait sauter aux yeux que le cycle a 4 était a proximité de l'ester ! Vraiment aveugle haha.

J'hésite entre : alcool tertiaire… avec ethylation… et (je l'aime bien cette idée) deprotonation de l'hydrogène en alpha de la cétone (H sur le C Tertiaire) et donc création d'un enolate secondaire.

Je dirais même plus que le H restant (a gauche sur le carbone tertaire) est autant labile qu'un proton bezilique et peut réagir avec l'éthyle nucleophile ?

Édité par Blackline

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Auteur du sujet

Ne va pas chercher trop loin avec une déprotonation (d'ailleurs il n'y a pas de base pour le faire), les deux sont des additions nucléophiles, il faut juste savoir où se fait l'attaque dans chaque cas. ;)

Indice: lorsqu'on ajoute du cuivre à un réactif de Grignard, on appelle ça un organocuprate.

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Auteur du sujet

Ouep! Quoique j'aurais dit que les magnésiens étaient aussi plutôt sélectifs en 1,2, mais à vérifier…

En attendant, ça ferait un bon exo de révision de prépa ça =)

Oui quand j'ai lu cet article, je me suis dit qu'ils avaient vraiment réussi à faire une molécule très compliquée à partir de réactions "cas d'école". Un joli tour de force parfait pour une petite session d'exercices ici!

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~ Les Organomagnesiens font plus de 1-2 mais ne sont pas autant sélectif que les cuprate en 1-4 le sont. (D'après ce que j'en sais)

Mathiasm j'avais imaginer que l'ethylure était une base… par contre grosse erreur quand j'ai réfléchi au sujet je n'ai fait attention qu'a RMgX… J'ais zapé le cuivre

Édité par Blackline

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